由于不孕症患病率上升，门诊促排卵治疗及助孕周期数目显着增添，临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育，在提高妊娠率的同时也带来潜在危害，如多胎妊娠、卵巢太过刺激综合征(OHSS)、异位妊娠等并发症爆发率显着升高 ；同时随着生育政策调解，尤其是周全二孩政策开放，具有生育要求的高龄妇女增多，依据2010年第六次天下生齿普查、2014年天下生齿变换抽样视察数据显示，已育一孩切合生育二孩政策的已婚育龄妇女，40岁以上者占49.6%，35岁以上者占61.8%，这部分人群生育力降低，因此促排卵药物使用也随之增多，但效果不佳 。虽然药物刺激卵巢与肿瘤爆发之间的关系仍有争论，但对高龄女性促排卵药物的太过使用，使体内爆发大宗雌／孕激素，可能增添乳腺癌和子宫内膜癌的潜在危害 。
2003年10月我国原卫生部修订实验的《人类辅助生殖手艺规范》（卫科教发［2003］176号）中对开展体外受精胚胎移植(IVF-ET)及其衍外行艺和人工授精(AI)的医疗机构的审批以及职员资质、治理方面都作了响应划定：医疗机构应建设包括使用促排卵药物在内的特殊药品治理等事情制度，并制订各项手艺操作通例 ；要求从事辅助生殖手艺(ART)的临床医师必需掌握女性生殖内渗透学临床专业知识，特殊是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控，并具备卵泡超声监测等能力 ；AI可以在自然周期或药物促排卵周期下举行，但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药 ；实验IVF-ET及其衍外行艺和AI前，不育匹俦必需签订《多胎妊娠减胎术知情赞成书》 。
为进一步规范我国促排卵药物及要领的应用，合理、适度使用促排卵药物，有用地控制促排卵并发症，包管医疗质量和医疗清静，国家卫生和妄想生育委员会医政医管局委托中华医学会生殖医学分会制订本规范 。
一、促排卵治疗目的
促排卵是凭证患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的，希望获得多个成熟卵母细胞 。卵巢刺激分为诱导排卵(ovulation induction,OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovulation stimulation,COS) 。OI指对无排卵妇女举行卵巢刺激，形成正常的排卵周期（模拟心理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的心理功效） ；COS旨在诱导多个优势卵泡发育，即多个卵母细胞成熟，以增添妊娠机率 。促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的心理机制，是超心理性的，既可以用于排卵正常的妇女，也可以用于无排卵妇女，是提高IVF-ET乐成率和增进ART及其衍外行艺生长的基础 。
二、顺应症和禁忌症
01丨ＯＩ顺应证和禁忌证
１．顺应证：①有生育要求但一连性无排卵或稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑－垂体性排卵障碍患者 ；②排卵障碍导致的不孕 ；③黄体功效缺乏 ；④其它，如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗的卵巢刺激、不明缘故原由不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等 。
２．慎用情形：①原发或继发性卵巢功效低下 ；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向 ；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后 。
３．禁忌证：①高促性腺激素性无排卵：FSH值≥40U/L时提醒卵巢功效低下，包括性腺发育障碍／切除／损伤等，卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素对抗综合征 ；②先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等 ；③双侧输卵管壅闭／缺失 ；④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者 ；⑤对卵巢刺激药物过敏或不可耐受者 ；⑥妊娠或哺乳期妇女 ；⑦男方无精子症，非供精助孕周期 。
02丨COS顺应证和禁忌证
COS历程涉及非心理剂量的外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)使用及体内超心理剂量的雌激素水平，因此该手艺应严酷掌握顺应证，扫除禁忌证，以获得相宜的卵巢反应及尽可能少的近、远期并发症 。
１．顺应证：具备实验IVF-ET及其衍外行艺指征并扫除禁忌证的患者 。
２．慎用情形：①原发或继发性卵巢功效低下 ；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向 ；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后 。
３．禁忌证：①严重的精神疾病、泌尿生殖系统急性熏染期、性撒播疾病运动期 ；②有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期 ；③子宫不具备妊娠功效或严重躯体疾病不可遭受妊娠 ；④缘故原由不明的子宫出血 ；⑤对COS药物过敏或不耐受者 。
三、促排卵相关药物
01丨抗雌激素类药物
克罗米芬主要因素为枸橼酸氯米芬(Clomi-phenecitrate,CC)，是“选择性雌激素受体调理剂”，CC主要以抗雌激素的特征施展作用，通过竞争性占有下丘脑雌激素受体，滋扰雌激素的负反响，促使促FSH与LH渗透增添，刺激卵泡生长 。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性 。
02丨芳香化酶抑制剂
来曲唑(LE)是芳香化酶抑制剂，可能从以下两个方面施展促排卵作用：限制了雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对缺乏，影响雌激素对下丘脑－垂体的负反响作用，导致Gn渗透增添而增进卵泡发育 ；雄激素在卵泡内积累，增强FSH受体的表达并促使卵泡发育 。卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子-I(IGF-I)及其它自渗透和旁渗透因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性 。
03丨促性腺激素（Gn）
Gn类药物分为２大类：自然Gn和基因重组Gn 。前者包括自然的从绝经妇女尿中提取的Gn，如人绝经期促性腺激素(HMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)，从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uHCG) ；蛑刈镚n包括重组FSH(rFSH)、重组LH(rLH)和重组HCG(rHCG) 。FSH有增添卵泡数目和增进卵泡发育的作用 ；LH用于增补LH缺乏或刺激排卵，适用于低Gn、卵巢反应缓慢、年岁较大的患者 ；HCG有诱发排卵和黄体支持的作用 。
04丨促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)凭证其与受体的差别作用方法，可分为GnRH激动剂(GnRH agonist,GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRH antagonist,GnRH-ant)，被用于种种控制性卵巢刺激计划中 。
１．GnRH-a：为合成类药物，有长效和短效两种剂型 。GnRH-a与GnRH受体有高度亲和力，使用后爆发两种效应：①团结早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放，即一过性升高(flareup)，在首次给药的12h内，血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍 ；②由于此复合物能对抗卵白酶的降解作用，从而延伸了半衰期 。若GnRH-a一连使用或使用长效制剂，垂体细胞外貌可团结的GnRH受体被下调，对进一步GnRH-a刺激不再敏感，即爆发了降调理作用(down regulation)，使内源性FSH、LH渗透被抑制，雌激素处于绝经期水平，用药7～14d抵达药物性垂体－卵巢去势，由此作为临床应用的基础 。停药后垂体功效会逐渐完全恢复，正常月经周期的妇女停药后卵巢功效恢复约需6周 。
２．GnRH-ant：与垂体GnRH受体竞争性团结，直接抑制垂体Gn释放，起效快、作用时间短并可逆，停药后垂体功效即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，不具有刺激促性腺激素释放的功效，不保存flareup作用 。
四、促排卵药物治疗计划
01丨OI计划(配合IUI或指导同房试孕)
１．CC：主要用于 ① PCOS：CC诱导排卵妊娠多爆发于治疗最初3～6个月，治疗凌驾6个月不推荐再用CC ；CC乐成诱导排卵3～4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗 ；合并稍微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗 ；②黄体功效缺乏：关于排卵障碍的黄体功效缺乏患者可试行CC诱导排卵 ；③其他：不明缘故原由不孕症、I或II期EMs等，CC有益于患者获得妊娠 ；④因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内渗透及代谢因素 。自月经周期第2～6日最先，推荐起始剂量为50mg/d，连用5d ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增添剂量（递增剂量50mg/d)，最大剂量为150mg/d 。
其它用法：单用CC诱发排卵失败时，建议凭证患者情形应用CC合并外源性Gn、或合并二甲双胍等来诱发排卵 。
２．芳香化酶抑制剂：主要用于① PCOS：现有的研究效果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于C，多胎妊娠率低于ＣＣ，出生缺陷无统计学差别 。2013年美海内渗透学会和欧洲内渗透学会在“内渗透学会的多囊卵巢综合征诊治指南”中建议“关于PCOS合并无排卵性不孕症患者，建议首选克罗米酚柠檬酸盐或其它类似的雌激素调理药物（如来曲唑）” 。因此LE也是PCOS患者一线卵巢刺激药物 ；②其它：对不明缘故原由不孕症、I期或II期EMs，LE的疗效尚不明确 ；③因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内渗透及代谢因素 。LE自月经第2～6日最先使用，推荐起始剂量为2.5mg/d，连用5d ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增添剂量（递增剂量2.5mg/d)，最大剂量为7.5mg/d ；其它用法：LE可合并Gn使用 。
3．Gn：主要用于 ①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：建议FSH与LH同时加入诱导排卵 。推荐HMG作为下丘脑－垂体中枢排卵障碍的首选用药 ；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处置惩罚 ；② PCOS：Gn作为PCOS二线诱导排卵计划药物，用于CC对抗患者，及CC或LE后续的联适用药，可以增添卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量，控制召募卵泡数目，可有用镌汰卵巢太过刺激 ；③ 因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内渗透及代谢因素 ；应用Gn可有用改善排卵不良，但需充分评估患者的危害与获益后选择相宜的卵巢刺激药物剂量 ；④其它：不明缘故原由不孕症、I期或II期EMs，配合IUI治疗有益于妊娠下场 。凭证病因、患者年岁、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、基础窦卵泡数(AFC)选择相宜的启动剂量(75～150U)，隔日或逐日肌肉注射 ；凭证卵巢反应性逐渐调解剂量，若有优势卵泡发育，坚持该剂量稳固 。
其它用法：Gn可合并LE或CC使用 。
４．诱导排卵作废标准：诱导排卵的目的是获得一枚优势卵泡，配合性生涯某人工授精而获得活产，因此，如多卵泡发育需实时作废周期，以降低多胎妊娠及卵巢太过刺引爆发 。若是诱导排卵时有>3枚优势卵泡(卵泡直径≥14mm)，建议作废该OI周期同时严酷避孕，或转业IVF治疗 。
02丨COS计划
计划的选择应凭证患者基本情形（年岁、AMH、AFC)、患者的意愿和经济情形，以及医生的履历综合思量 。Gn的启动时神秘综合思量已召募的窦卵泡巨细及其同步性，Gn启动剂量则凭证患者年岁、AMH、AFC及体重指数(BMI)综合确定 。
１．GnRH-a长计划：长计划是COS的常用计划，使用要领自月经周期第2～4日或黄体期中期最先给予GnRH-a，短效制剂或长效缓释制剂均可，酌情选择用量，14d后垂体抵达降调理标准时(LH<5U/L，E2<183.5pmol/L，内膜厚度<5mm，无卵巢功效性囊肿），给予Gn促排卵(75～300U/d)，在用药历程中凭证卵巢反应性和激素水平调解Gn用量，若为短效制剂通常同时一连GnRH-a直至HCG日 。
２．GnRH-a短计划：使用GnRH-a的引爆发用，协同Gn召募卵泡，仍可抑制自觉LH峰，多应用于卵巢反应不良的患者 。通常周期第2日最先使用短效激动剂直至HCG日，第3日用Gn促排卵(150～300U/d) 。
３．GnRH-a超短计划：也是使用GnRH-a的引爆发用，大多应用于卵巢反应不良的患者 。通常月经第2日最先使用短效激动剂，第3日用Gn促排卵(150～300U/d)，使用Gn的第4日停用短效激动剂 。
４．GnRH-a超长计划：主要适用于EMs患者，但卵巢反应不良患者放弃周期增添，需权衡利弊稳重使用 。自月经第2～4日注射长效GnRH-a全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再经2～3周后凭证FSH、LH和E2水平、卵泡直径/数目及子宫内膜厚度/形态启动Gn，促排卵中Gn剂量(75～300U/d)，但较其他计划Gn用量和时间适当增多 。
５．GnRH-ant计划：在卵泡中晚期接纳GnRH-ant抑制内源性LH峰的COS计划，无“flare-up”效应，不会爆发囊肿，保存垂体反应性，在PCOS及高反应患者，团结GnRH-a扳机可显着降低OHSS爆发率 。两种用药时机：①牢靠给药计划，在使用Gn促排卵第6～8日加用GnRH-ant至HCG日 ；②无邪给药计划，凭证卵泡的大 。亢蚅H水平加用GnRH-ant，一样平常当主导卵泡直径达14mm或者LH≥10U/L时加用 。
６．微刺激、温顺刺激、自然周期或黄体期促排卵计划：适用于因病不可举行卵巢刺激者，或通例超促排卵计划卵巢低反应，重复胚胎质量差，基础FSH15～25U/L甚至更高，AFC较少的患者 。①微刺激、温顺刺激：CC50～100mg(或来曲唑2.5～5mg)可加用Gn(一样平常不凌驾150U)，GnRH-a或HCG扳机，酌情可用COX-2抑制剂(非甾体类消炎药NSAID)预防卵泡提前破碎 ；②自然周期：凭证月经周期的是非可选择在早卵泡期(周期第6～8天)最先监测，同时监测性激素LH、E2、P的转变(特殊是E2)，以决议是否注射GnRH-a扳机及取卵时机 ；③ 黄体期促排卵：排卵后1～3d内卵巢内有<8mm的卵泡者，可实验黄体期促排卵 ？捎肎n和来曲唑2.5mg/d，当主导卵泡达12mm时停用来曲唑（若是排卵后12d卵泡直径未达14mm，需用孕激向来预防出血)，GnRH-a或HCG扳机，32～36h后取卵，冷冻胚胎再解冻移植 。
03丨HCG扳机时机
HCG扳机：准确掌握注射HCG使用时机是获得理想的诱导排卵或控制性卵巢刺激治疗效果的一个主要环节 。一样平常情形下，决议HCG使用时机和剂量主要参考卵泡直径的大 。亢屯庵苎写萍に厮，通常HCG剂量2000～10000U 。OI周期以诱导优势卵泡进一步成熟并控制排卵时机为目的，在监测LH峰情形下期待其自行泛起LH峰或卵泡成熟时注射HCG ；在COS周期，当主导卵泡中有1个直径>18mm或3个>17mm时，团结雌激素水平，适时给予HCG 。
GnRH-a扳机：在非垂体降调理促排卵周期（如拮抗剂／微刺激计划）中有多个卵泡发育时，为预防OHSS爆发，可以使用GnRH-a行扳机，引发内源性LH峰 。
五、促排卵治疗的监测
01丨B超监测
１．在COS前患者必需举行一次Ｂ超检查相识卵巢基本情形，明确无促排卵禁忌证 。主要视察双侧卵巢大 。恢谩⒂形薏±硇月殉舱飨蟆⒙雅菔康 。进入COS周期后，一样平常在卵巢刺激第4～6天左右最先，凭证卵泡生长纪律举行一连B超监测 。当评估有重度OHSS高危害时，应交接病情，征求患者意见是否放弃本周期或改变药物的使用（如coasting计划，非降调周期以GnRH-a取代HCG扳机，或低剂量HCG扳机等），或全胚冷冻等 。OI时有>3枚优势卵泡(卵泡直径≥14mm)，建议作废周期治疗或转业IVF-ET 。
２．促排卵前须相识子宫的B超声像基本情形 。主要注重子宫形态、巨细、内膜厚度、肌层回声情形 ；以及有无子宫肌瘤（类型、大 。⑾偌×觥⑾偌〔 ⒛谀は⑷狻⒛谀ぴ錾斐：湍谀す〉炔±碜庸飨 。在监测卵泡历程中，注重监测子宫原有病理改变在促排卵历程中有无转变 。如子宫肌瘤、腺肌 。觯┑扔形拊龃，有无影响内膜 ；内膜息肉有无增大、出血 ；有无泛起宫腔积液等不良情形 。
３．促排卵历程中泛起输卵管积液 。中、重度输卵管积液对自然妊娠以及IVF-ET乐成率都有显着影响，因此在促排卵历程前后发明有显着输卵管积液时，应起劲治疗，若有宫腔积液时建议放弃IVF周期新鲜胚胎移植 。
02丨通例激素测定
１．血清E2水平：血清E2水平与生长卵泡的数目及其生长速率相关 。注重几个主要时间点的丈量：如COS计划中启动Gn时的通例检测，协同FSH、LH评估降调理效果 ；注射HCG日的监测，推测患者生长卵泡成熟水平及OHSS爆发的可能 。然而关于一些特殊患者，如PCOS及部分卵巢反应不良的患者，应按需要监测E2水平以评估卵泡生长 。
２．血、尿LH水平：LH水平是对排卵时间的评估，注重几个主要时间点的丈量：COS计划中启动时的通例检测，相识患者降调理效果 ；当卵泡直径大于12mm时适时检测LH水平，监测LH峰的早发 ；注射HCG日应通例检测LH水平(注重血LH峰较基础水平升高一倍以上提醒可能泛起隐匿性LH峰） ；在诱导排卵时监测LH水平，团结卵泡巨细评估排卵时间，排卵经常爆发在监测尿LH峰后18～24h 。
３．血FSH水平：FSH水平在卵巢刺激中的监测意义主要在于监测血中FSH代谢情形 。当举行降调理时，可在Gn启动前举行降调理的效果评估 。
４．血孕酮(P)水平：主要用于卵泡晚期评估是否泛起卵泡的黄素化以及P在体内的转化情形，协同其他相关指标确定HCG的注射时间 。在HCG日通例检测 。
５．其他激素指标：近年应用到卵巢刺激前的评估中，如AMH、抑制素B(inhibinB)等 。
03丨其他监测要领
宫颈评分一样平常从月经周期第10天起，视卵泡生长情形举行宫颈口开合、拉丝度、羊齿状结晶视察 。未产妇子宫颈外口在围排卵期会扩张，典范者呈“瞳孔征” 。
六、促排卵药物治疗的不良作用
01丨增添多胎妊娠及其相关母婴危险
多胎是双胎、三胎以及高序多胎的总称，自然妊娠的多胎爆发率在1.2%左右，药物诱导排卵和多胚胎移植后爆发的多胎妊娠称医源性多胎妊娠 。促排卵治疗可显着增添卵泡同期发育数目，是多胎妊娠爆发率增添的主要缘故原由，多胎妊娠已成为促排卵药物应用不对理造成的一个突泛起象 。多胎妊娠孕产妇妊娠剧吐、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病、血虚、剖宫产、产前及产后出血、产后抑郁等孕产期并发症的爆发率显着高于单胎妊娠，早产和胎儿宫内生长受限爆发率成倍增添，导致低出生体重儿尤其是极低体重出生儿、新生儿窒息、新生儿呼吸拮据综合征、颅内出血等爆发率也数倍甚至十数倍于单胎妊娠，新生儿殒命率显着升高，存活下来的新生儿以后的体格发育落伍，心剃头育障碍危害增添 。医源性多胎妊娠重在预防，严酷掌握排卵诱导药物指征，控制OI周期单卵泡发育或优势卵泡≤3枚 ？刂埔浦才咛ナ渴秋蕴嗵ト焉锏挠杏貌椒，控制2枚以内移植，提倡单胚胎移植 。多胎妊娠减胎术是多胎妊娠的有用调解步伐 。
02丨卵巢太过刺激综合征(OHSS)
随着促排卵药物应用的增多及近年辅助生殖手艺的生长，OHSS的发病率逐年增多，多爆发于使用Gn促排卵团结HCG触发排卵的易感患者或合并早期是促排卵治疗引起的严重并发症，年岁<35岁、低BMI、PCOS患者、血清E2水平较高(>15000pmol/L)或优势卵泡数较多(>15个)是爆发OHSS的高危因素 。凭证文献报道，约20%～33%的IVF周期爆发轻度OHSS，约2%～6%爆发中度OHSS，约0.1%～0.2%爆发重度OHSS 。
OHSS凭证爆发时间可分为早发型及晚发型 。早发型与卵巢刺激相关，爆发在HCG注射后9d内 ；晚发型与早期妊娠的内源性HCG及黄体支持的外源性HCG有关，爆发在HCG注射9d后 。早发与迟发并存时，临床症状更为严重 。以卵巢增大、血管通透性增添、第三体腔积液及相关的病理心理历程为主要特征，临床体现为腹痛、腹胀、体重增添、少尿，严重时泛起呼吸难题、严重的消化道症状等并伴有肝肾功效损害及血栓形成，严重时甚至威胁生命 。
由于OHSS为医源性疾病，因此预防是要害 。临床医生对患者的准确评估、选用适当的Gn剂量和个体化促排卵计划、作废周期、coasting(滑行)疗法、镌汰HCG的“扳机”剂量、团结GnRH-a扳机和全胚冷冻等是可供选择的有用的预防步伐，以最大限度镌汰OHSS特殊是重度OHSS的爆发 。一旦爆发中重度OHSS，应实时住院治疗，并严密监测生命体征 。
03丨相关肿瘤
药物刺激卵巢与卵巢肿瘤、乳腺癌、生殖道肿瘤和激素依赖性肿瘤爆发的关系现在尚无定论，但在临床应用促排卵药物中需小心可能的危害 。由于不孕妇女卵巢癌的爆发率高于正凡人群，因此以为不孕症是卵巢癌发病的自力危害因素 。因此，对接受促排卵治疗的不孕妇女，特殊是对有肿瘤发病高危因素、大剂量卵巢刺激药物应用者、卵巢刺激药物恒久应用者、有一连卵巢增大或卵巢刺激后泛起卵巢囊肿及有癌症家族史者，更应举行追踪视察增强监测 。
